GMP-Labore in EU zur Herstellung von tumorantigen beladenen dendritischen Zelltherapie

Die beiden konventionellen Methoden zur Vorbereitung einer DC-basierten Impfung sind die Ex-vivo-Differenzierung von DCs aus CD14+ Monozyten-Vorläufern oder CD34+ hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (HSPCs) und die direkte Ausrichtung von Antigenen auf DCs in vivo.

Die Reinfusion von ex vivo manipulierten DCs ist die am meisten untersuchte Präparationsmethode für DC-basierte Impfstoffe, die in etwa 97 % der Behandlung eingesetzt wird. Bei diesem Ansatz werden CD14+ Monozyten oder CD34+ HSPCs von Patienten durch Leukapherese gesammelt, in Gegenwart von Granulozyten-Makrophagen-Kolonie- stimulierendem Faktor (GM-CSF) und Interleukin-4 (IL-4) zu unreifen DCs differenziert und gleichzeitig mit Tumor-assoziierten Antigenen (TAAs) oder Tumorzell-Lysaten gepulst, während sie in einem Reifungscocktail stimuliert werden.
In den meisten Therapiemaßnahmen werden bevorzugt CD14+ -Monozyten zur Differenzierung in MoDCs verwendet, da es relativ einfach ist, genügend CD14+ -Monozyten zu sammeln, da sie 10 % der mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) ausmachen. Obwohl gezeigt wurde, dass von CD34+ abgeleitete heterogene APC-Populationen CTLs stärker stimulieren als MoDCs (NCT00700167, NCT01456104), werden sie aufgrund der begrenzten Anzahl von CD34+ HSPCs (0,1 % der PBMCs), die aus Aphereseprodukten isoliert werden können, nicht für klinische Anwendungen eingesetzt [51-53]. Da es keine standardisierte Zubereitung von ex vivo manipulierten DC-Vakzinen gibt, werden in verschiedenen Studien unterschiedliche Methoden für die Beschaffung, Reifung, Antigenbeladung und Verabreichung von DC angewendet.
FDA zugelassene therapeutische Krebsimpfstoff, in Phase-III-Studien eine gute Wirksamkeit als autologer Ex-vivo- DC-Impfstoff gezeigt.

Eine andere Strategie, die darauf abzielt, Antigene direkt auf endogene DCs in vivo zu richten, wurde erforscht, um die Einschränkungen von ex vivo manipulierten DC-Impfstoffen zu überwinden. Bei dieser Strategie werden Antigene an monoklonale Antikörper (mAb) gekoppelt, die spezifisch für DC-Oberflächenmoleküle wie Clec9A, CD40 oder DEC-205 sind, um DCs in vivo direkt mit Antigenen zu impfen.

Trotz wirksamer TEFF-vermittelter Antitumorantworten und humoraler Immunität, die in präklinischen und klinischen Studien nachgewiesen wurden, war die klinische Anwendung entmutigend [66]. Einige der Nachteile dieses Ansatzes könnten darin bestehen, dass die Expression des Zielrezeptors in der ausgewählten DC-Subpopulation sichergestellt werden muss und dass DC-Reifungsmittel gleichzeitig verabreicht werden müssen, um eine Antigentoleranz im Steady-State zu verhindern.

Erklärvideo "Was ist Krebs"